El equipo de Avellaneda logró ser campeón de Primera División por primera vez en 1922, un difícil campeonato donde River Plate, San Lorenzo y Racing terminaron segundo, tercero y cuarto respectivamente, con una exquisita marca de 97 goles en la temporada, de los cuáles 55 fueron marcados por Manuel Seoane, que logró su propio récord de jugador con más goles en un campeonato de Primera División (que aún ostenta). Para ese entonces ya era considerado como uno de los cinco grandes del fútbol argentino junto a Boca Juniors, Racing, River Plate y San Lorenzo. En 1939, un equipo combinado de Independiente y River Plate venció por 3-1 a un combinado de Flamengo y Vasco da Gama en un Viejo Gasómetro repleto, adjudicándose la «Copa Confraternidad Argentino-Brasileña». En octubre, los rojos se embarcaron a Montevideo para disputar por primera vez un partido en el extranjero, el cual resultó en victoria por 2-0 para el River Plate uruguayo. En 1976, tras cuatro años de gloria, fue finalmente derrocado por River Plate en semifinales por 0-1, quedando muy cerca de una quinta final consecutiva. Independiente alcanzó en 1916 la final de la Copa Jockey Club, cayendo por 1-2 ante Rosario Central. También cabe mencionar que Independiente obtuvo su distintivo récord de títulos de Copa Libertadores tras ganar su cuarta copa en la final de 1973, venciendo al campeón chileno Colo-Colo 2-1 en el Estadio Centenario, y en consecuencia superando los tres títulos de Peñarol y Estudiantes.
Luego defendió el título en 1965, ganó cuatro Libertadores consecutivas en 1972, 1973, 1974, 1975, y obtuvo su última en 1984, consagrándose como el máximo ganador de la competición con siete títulos, a los que se le agregan los difíciles récords de campeón en cuatro ediciones consecutivas; y siete finales disputadas, camisetas futbol sin haber perdido ninguna de ellas. Como nota de color, en la Libertadores 1964 eliminó en semifinales al difícil elenco del Santos brasileño, vigente bicampeón del mundo, protagonizado por Pelé y demás estrellas de la selección brasileña bicampeona del mundo. Dado que casi todos los equipos asiáticos vestían de rojo e Independiente no llevó indumentaria alternativa, les otorgaron camisetas amarillas de Suecia, que fueron usadas luego en la final de la Copa Libertadores 1975 contra Unión Española. Si eres una empresa que quiere promocionarse, organizas carreras populares o eventos musicales y las camisetas personalizadas son algo imprescindible, nosotros podemos ayudarte. Algunas victorias destacadas son un 3-0 a las Chivas de Guadalajara, 6-4 a Alajuelense, 6-1 a Alianza Lima, 3-0 al Necaxa, 2-0 al Atlante, 4-1 al León y 4-0 al Deportivo Cali.
Son divididas por su carácter profesional o amateur, hasta concluir con las divisiones regionales y territoriales establecidas en cada zona del país. Con esta última filtración de Opaleak, se confirma un detalle histórico en una equipación del Valencia CF. La gira continuó con un 2-1 al Benfica y 8-1 al Sporting en Portugal, 5-3 al Atlético Madrid y 3-0 al Valencia en el Mestalla. El 3 de julio de 2008 el equipo presenta una suspensión de pagos ante el Juzgado de lo Mercantil número 2 de Valencia. Ante las complicaciones extradeportivas, la afición (con la Plataforma ADRV al frente) crea y organiza la «Fila 0», donde todo el que quisiera pudiese hacer un donativo, o comprar una camiseta con el lema «Equipo y afición, unidos por un sentimiento», para pagar a los trabajadores, jugadores y canteranos del club. En el año 1965 se autorizó un cambio por equipo, además de la sustitución del portero en caso de lesión (que ya se había autorizado en la temporada 1929-30), y a partir de la temporada 1969-70 se amplió a dos cambios. La «época dorada» de Independiente comienza en 1963, con la obtención del campeonato de ese año.
En 1923, Independiente finalizó segundo detrás del «Ciclón», en parte como resultado de Seoane y Ronzoni siendo sancionados con un año de suspensión por pelearse con un árbitro. En el minuto 2 del primer tiempo, España se puso por delante del marcador gracias a un gol de falta que marcó Xavi Hernández. El partido llegó hasta el minuto 120′ del suplementario, y no se pudo reanudar por insuficiente cantidad de jugadores xeneizes al ser expulsados. Arcadi Balaguer, presidente del FC Barcelona, quedó sorprendido al darse cuenta de que el defensor rojo Guillermo Ronzoni era el señor que vendía las entradas en la ventanilla del estadio minutos antes de comenzado el partido. Asimismo, la entidad lleva a cabo un acuerdo de colaboración con la UNESCO, por el cual, además, el organismo será el espónsor principal de la camiseta del equipo. Su camiseta es a rayas verticales rojas y blancas, pantalones y medias blancas.